Científicos españoles descubren componente celular pro-metastásico

Las metástasis ocurren por la propagación de un foco canceroso en un órgano distinto de aquel en que se inició.

Científicos españoles han descubierto una molécula intermedia expresada a partir de una región del genoma no codificante que es clave para el desarrollo y la diferenciación de las células, y para la expansión de las células tumorales. Han logrado descubrir como en una región del genoma no codificante existe una molécula intermedia implicada en la regulación de procesos clave para el desarrollo y diferenciación de las células, y para la expansión de células tumorales.

La investigación revela cómo la molécula de ARN RPSAP52 desencadena la proliferación de células y cancela su diferenciación, lo que facilita que las células tumorales se multipliquen y se propaguen. Las regiones no codificantes del genoma son secuencias de ADN que no codifican una proteína y, por lo tanto, no se consideran genes comunes. Por lo general, cuando se procesa el ADN de una parte que codifica, a partir de un gen, la maquinaria que lee el ADN se inicia, lo transcribe a otra molécula de ARN más simple y esta transcripción se traduce en una proteína con una función específica.

Por otro lado, algunas regiones que no codifican ninguna proteína pueden leerse y transcribirse, aunque al final no se traducen. Estas transcripciones son moléculas intermedias cuya función vale la pena estudiar porque pueden ser cruciales en la regulación y señalización de procesos celulares, como es el caso de este estudio.

“Una pregunta en gran parte desconocida en biología celular es la discriminación entre eventos transcripcionales intrascendentes y funcionales con funciones reguladoras relevantes. Aquí, encontramos que el gen oncofetal HMGA2 se reexpresa de manera aberrante en muchos tipos de tumores junto con su pseudogen transcripto antisentido RPSAP52. RPSAP52 está abundantemente presente en el citoplasma, donde interactúa con la proteína de unión a ARN IGF2BP2 / IMP2, facilitando su unión a objetivos de ARNm, promoviendo su traducción al mediar su reclutamiento en polisomas y mejorando las vías proliferativas y de autorrenovación «, escribieron los investigadores.

«Notablemente, la regulación negativa de RPSAP52 deteriora el equilibrio entre el oncogén LIN28B y la familia de miARN let-7 supresor de tumores, inhibe la proliferación y migración celular in vitro y ralentiza el crecimiento tumoral in vivo. Además, los altos niveles de RPSAP52 en muestras de pacientes se asocian con un peor pronóstico en los sarcomas. En general, revelamos los roles de un pseudogen transcrito que puede mostrar propiedades de un regulador maestro oncofetal en cánceres humanos».

Guil y su equipo han investigado una secuencia no codificante vinculada con una secuencia que codifica un oncogén común en diferentes tipos de cáncer, llamada HMGA2. La secuencia no codificante que origina RPSAP52, está «delante» de HMGA2. Se ha descubierto que regula la cadena de eventos responsables del aumento en el número de células tumorales y la expansión de los tejidos cancerosos.

«RPSAP52 es una transcripción antisentido y regula toda la vía de señalización HMGA2 / IGF2BP2 / RAS, que tiene un potencial altamente pro-proliferativo y anti-diferenciador en las células, por lo que su activación promueve el crecimiento y mantiene las células en un estado no diferenciado, como sucede en las células tumorales más agresivas «, explicó Guil.

“En condiciones normales, en células sanas, RPSAP52 solo se expresa a nivel embrionario y se silencia en la mayoría de los tejidos adultos. Sin embargo, en una gran cantidad de cánceres, se reexpresa de manera aberrante y promueve el carácter pluripotente y la alta replicación de las células tumorales».

El estudio se realizó combinando enfoques in vitro con estudios in vivo en modelos animales. Se ha confirmado el papel tumorigénico de RPSAP52 en los tumores de mama y sarcoma, y ​​también puede tener un valor predictivo como biomarcador.

Guil señaló que el hecho de que este ARN no codificante se reexprese en la mayoría de los tumores humanos y desempeña un papel importante, refuerza la visión sobre la funcionalidad del genoma no codificante, a menudo menospreciado en la regulación de los programas celulares y especialmente en el contexto patológico.

Para la investigación traslacional, los hallazgos son significativos porque este tipo de moléculas a menudo están presentes en niveles bajos. Por lo tanto, pueden ser atacados y erradicados más fácilmente que los genes codificadores ”.

Los próximos pasos para avanzar en esta línea de investigación se centrarán en generar modelos tumorales in vivo y probar moléculas pequeñas que destruyen RPSAP52 para estudiar su efecto sobre el crecimiento tumoral.

https://www.nature.com/articles/s41467-019-11910-6

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