Consideraciones de seguridad con Cloroquina, Hidroxicloroquina y Azitromicina en el tratamiento de la infección por Covid-19

Protocolo Coronavirus

La Cloroquina y la Hidroxicloroquina generalmente se toleran bien, pero los médicos y los pacientes deben estar al tanto de los eventos adversos graves que pueden ocurrir, incluso durante cursos cortos de tratamiento. Los riesgos potenciales del tratamiento incluyen la prolongación del intervalo QTc (Especialmente en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente o si se coprescribe con Azitromicina), hipoglucemia, efectos neuropsiquiátricos, interacciones farmacológicas y reacciones de hipersensibilidad idiosincrásica. La variabilidad genética en el metabolismo de estos medicamentos es considerable e influye en su seguridad y efectividad. La Cloroquina y su derivado Hidroxicloroquina, que se han utilizado durante décadas en el tratamiento y la prevención de la malaria, así como de enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, han recibido mucha atención como posibles terapias para el tratamiento del Covid-19. El régimen más típico es de 5 días de hidroxicloroquina a dosis diarias de 400 a 600 mg, que administra una dosis acumulativa comparable a la que se puede administrar durante 48 horas para la malaria sensible a la cloroquina causada por Plasmodium falciparum

¿Cuáles son los posibles efectos adversos de la Cloroquina o la Hidroxicloroquina y la Azitromicina?

Junto con los efectos adversos comunes como el prurito, las náuseas y el dolor de cabeza, la Cloroquina y la Hidroxicloroquina pueden predisponer a los pacientes a arritmias potencialmente mortales, un efecto que puede potenciarse con el uso concomitante de Azitromicina. Otros daños potenciales poco comunes pero graves incluyen la hipoglucemia, los efectos neuropsiquiátricos, las reacciones de hipersensibilidad idiosincrásica y las interacciones farmacológicas, y la variabilidad genética juega un papel importante en cada una de ellas. La Cloroquina y la Hidroxicloroquina también son extremadamente tóxicas en sobredosis.

Prolongación del intervalo QTc

Tanto la Cloroquina como la Hidroxicloroquina interfieren con la repolarización ventricular, lo que lleva a una prolongación del intervalo QTc y a un mayor riesgo de Torsades de pointes . Este efecto depende de la dosis: los estudios con voluntarios encontraron aumentos medios en el QTc de 6.1 ms después de una dosis de 600 mg y 28 ms después de una dosis de 1200 mg. Sin embargo, el efecto varía entre los individuos y puede ser pronunciado. Entre 30 niños que recibieron ciclos cortos de Cloroquina para la malaria, 1 experimentó un aumento en el intervalo QTc de 64 ms después de solo 1 día de tratamiento.
La Azitromicina en sí misma generalmente no causa una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc, pero su uso en combinación con Cloroquina o Hidroxicloroquina teóricamente podría aumentar el riesgo de Torsade de pointes. De manera tranquilizadora, un modelo animal no encontró evidencia de tal interacción, y la combinación se ha utilizado de manera segura en pacientes con malaria. Sin embargo, dada la experiencia limitada en pacientes con COVID-19 y el potencial de uso de estos medicamentos en pacientes con enfermedad cardíaca o aquellos que toman otros medicamentos que retrasan la repolarización, se recomienda monitorear el intervalo QTc al inicio y diariamente durante la duración del tratamiento, especialmente si se coprescribe Azitromicina. El monitoreo diario no es práctico durante el tratamiento profiláctico, pero se recomienda la evaluación del intervalo QTc al inicio del estudio, especialmente para las personas con enfermedad cardíaca. Es prudente corregir los trastornos electrolíticos y, cuando sea posible, evitar o minimizar el uso de otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT

Hipoglucemia

Los informes de casos han descrito hipoglucemia severa tanto con Cloroquina como con Hidroxicloroquina en pacientes con malaria, así como en aquellos con lupus y otras enfermedades crónicas. La base de este efecto (aparte de la hipoglucemia relacionada con la malaria) es multifactorial e incluye un aclaramiento de insulina reducido, aumento de la sensibilidad a la insulina y aumento de la liberación de insulina pancreática. Entre 250 pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada que no estaban dispuestos a comenzar a usar insulina, la Hidroxicloroquina (400 mg / día) se asoció con reducciones marcadas en la glucosa plasmática en ayunas, la hemoglobina A1c y el peso corporal, mientras que Se desarrolló hipoglucemia en el 2% de los participantes durante el período de estudio de 48 meses. Los médicos deben advertir a los pacientes que están siendo tratados con Cloroquina o Hidroxicloroquina sobre la posibilidad de hipoglucemia y describir sus manifestaciones. El tratamiento de la hipoglucemia implica el cese del fármaco y la administración de glucosa suplementaria o dextrosa parenteral según sea necesario. Para los pacientes con hipoglucemia grave o recurrente, Octreotida (50 a 100 μg IV o SC cada 8 h), es un análogo de somatostatina bien tolerado que inhibe la liberación de insulina pancreática y puede ser útil para mitigar la hiperinsulinemia de rebote que puede producirse después de grandes dosis de dextrosa intravenosa.

Efectos Neuropsiquiátricos

Se sabe que la Cloroquina y la Hidroxicloroquina causan un amplio espectro de manifestaciones neuropsiquiátricas, que incluyen agitación, insomnio, confusión, manía, alucinaciones, paranoia, depresión, catatonia, psicosis e ideas suicidas. Esto puede ocurrir a todas las edades, durante el uso agudo o crónico, y en pacientes con y sin antecedentes de enfermedad mental. Se espera una resolución al suspender el medicamento, aunque los síntomas pueden no resolverse rápidamente. Los pacientes y los médicos deben reconocer los síntomas neuropsiquiátricos nuevos o que empeoran como posibles efectos adversos de tratamiento. De hecho, dada la naturaleza especulativa en la actualidad de los agentes antipalúdicos en la prevención o el tratamiento de la infección por Covid-19, se puede argumentar para evitar estos medicamentos en pacientes con enfermedad mental subyacente hasta que haya más datos disponibles.

Toxicidades hematológicas

Muchos médicos asocian agentes antipalúdicos con hemólisis oxidativa, particularmente en pacientes con variantes severas de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Es bien sabido que la primaquina causa esto, pero es menos probable que la Cloroquina y la Hidroxicloroquina lo hagan. En una revisión de 275 pacientes de reumatología, de los cuales se documentó que 11 tenían deficiencia de G6PD, no se identificaron episodios de hemólisis relacionada con la Hidroxicloroquina durante más de 700 meses de tratamiento. Las anormalidades hematológicas que incluyen linfopenia, eosinofilia y linfocitosis atípica pueden ser características de inmunología.  

Variabilidad genética

Tanto la Cloroquina como la Hidroxicloroquina son metabolizadas por la enzima hepática citocromo P450 2D6 (CYP2D6), cuya expresión varía entre los individuos como resultado de polimorfismos genéticos. Aproximadamente el 7% de los norteamericanos blancos no tienen CYP2D6 funcional (el fenotipo de «metabolizador pobre») y Del 1% – 2% tienen duplicaciones de genes que confieren un fenotipo de «metabolizador ultrarrápido», aunque la prevalencia de estos varía según la etnia. Esta variabilidad genética influye en la respuesta al tratamiento de la malaria y las enfermedades inflamatorias crónicas, así como en el riesgo de eventos adversos.

Interacciones farmacológicas

Además de ser sustratos para CYP2D6, la Cloroquina y la Hidroxicloroquina inhiben su actividad, muy probablemente por inhibición competitiva. Esto tiene el potencial de influir en el destino de otras drogas que dependen del CYP2D6 para el metabolismo. Por ejemplo, la Hidroxicloroquina aumenta la exposición sistémica a los niveles de metoprolol administrados por vía oral en aproximadamente un 65% y las concentraciones máximas en un 72%. Aunque los datos son limitados, es razonable suponer que la Cloroquina y la Hidroxicloroquina potencian otros sustratos del CYP2D6 (incluido el carvedilol y muchos otros), y socavan la efectividad de los profármacos que dependen de CYP2D6 para la activación, como la codeína y el tramadol. De hecho, existe la posibilidad de que la Cloroquina y la Hidroxicloroquina precipiten la abstinencia de opioides en pacientes que toman estos medicamentos regularmente.
A diferencia de los medicamentos relacionados, la eritromicina y la claritromicina, la Azitromicina exhibe poca inhibición de las enzimas del citocromo P450 o las proteínas transportadoras de fármacos, como la glicoproteína P. Como tal, es mucho menos probable que la Azitromicina precipite interacciones farmacológicas clínicamente importantes

Reacciones adversas mediadas inmunológicamente

La Cloroquina y la Hidroxicloroquina se han implicado en reacciones adversas cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, 45,46 DRESS (reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos) y otros. Aunque es raro, estas entidades deben considerarse en pacientes con fiebre de nuevo comienzo, exantema o mucositis en las semanas posteriores al inicio del tratamiento, particularmente cuando se acompañan de nuevas anomalías hematológicas (como linfopenia, eosinofilia o linfocitosis atípica) o hígado o riñón sin explicación.

Otras preocupaciones de seguridad
No hay evidencia de que la Cloroquina, la Hidroxicloroquina o la Azitromicina sean perjudiciales para el feto en desarrollo, y el embarazo no es una contraindicación para su uso. Los riesgos a largo plazo del tratamiento incluyen retinopatía, miopatía vacuolar, neuropatía, miocardiopatía restrictiva y trastornos de la conducción cardíaca. Estos riesgos son insignificantes en el contexto del tratamiento del Covid-19, pero pueden ser relevantes si se usan para la profilaxis extendida.

Sobredosis

La Cloroquina y la Hidroxicloroquina son extremadamente tóxicas en sobredosis, compartiendo varias manifestaciones en común con la intoxicación por antidepresivos cíclicos. La sobredosis deliberada o inadvertida conduce a la aparición rápida de toxicidad en el sistema nervioso central (convulsiones y coma), colapso cardiovascular (incluida la inhibición de los canales cardíacos de sodio y potasio que resultan en un ensanchamiento del QRS y prolongación del intervalo QT, respectivamente) e hipocalemia como resultado del desplazamiento intracelular. Tratamiento la sobredosis es en gran medida de apoyo e incluye la administración inmediata de carbón activado, benzodiacepinas y vasopresores intravenosos según sea necesario, bicarbonato de sodio o solución salina hipertónica para un ensanchamiento sustancial del QRS y arritmias relacionadas, y un manejo prudente de la hipocalemia mientras se cuida para evitar la sobrecorrección. Se recomienda una consulta urgente con un centro de control de intoxicaciones en todos los casos.

Conclusión

El uso de Cloroquina o Hidroxicloroquina y Azitromicina para el tratamiento o la prevención de la infección por Covid-19, actualmente está respaldado principalmente por datos in vitro y estudios en humanos. Los médicos y pacientes deben tener en cuenta varios efectos adversos poco comunes pero potencialmente mortales si se usan estos medicamentos antes de que los estudios mejor diseñados determinen su beneficio, si lo hay, en el tratamiento o la prevención de COVID-19. Los daños del tratamiento pueden mitigarse mediante una cuidadosa selección y monitoreo de pacientes.

Fuente informativa: Cmajgroup

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