La Ivermectina es un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento y control de varias enfermedades tropicales desatendidas El fármaco tiene un excelente perfil de seguridad, con más de 2,500 millones de dosis distribuidas en los últimos 30 años, y su potencial para reducir la transmisión de la malaria al matar mosquitos es en evaluación en varios ensayos en todo el mundo.
La Ivermectina inhibe la replicación in vitro de algunos virus ARN monocatenarios positivos, a saber, el virus del dengue (DNV), 3–5 virus del Zika, virus de la fiebre amarilla, y otros.
Caly et al, informaron recientemente que la Ivermectina es un potente inhibidor de la replicación in vitro del covid-19 (SARS-CoV-2). Dada esta pandemia es comprensible que esto haya tenido una gran resonancia en la prensa mundial.
Caly et al.10 informan de una reducción de 5,000 veces en los niveles de ARN del SARS-CoV-2, en comparación con los de los controles, después de que las células infectadas (Vero / hSLAM) se incubaron durante 48 horas con Ivermectina 5 µM. La IC50 de Ivermectina para el virus se calculó en aproximadamente 2,5 µM. Estas concentraciones son el equivalente a 4,370 y 2,190 ng / ml, respectivamente, en particular de 50 – 100 veces la concentración máxima (Cmáx) alcanzada en el plasma después de la dosis única de 200 μg / kg (14 mg en un adulto de 70 kg), dosis utilizada para el control de la oncocercosis.
Los estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos han sugerido que dosis únicas de hasta 120 mg de Ivermectina pueden ser seguras y bien toleradas. Sin embargo, incluso con esta dosis, que es 10 veces mayor que las aprobadas por la FDA de los Estados Unidos, los valores de Cmáx informados fueron ∼250 ng / ml, un orden de magnitud más bajo que las concentraciones efectivas in vitro contra el SARS-CoV2.
Estos hallazgos parecen desalentar los ensayos clínicos de seguimiento con Ivermectina. Sin embargo, puede ser posible algún efecto in vivo incluso si las concentraciones in vitro eficaces son fisiológicamente inalcanzables.
Un reciente ensayo clínico de fase III en pacientes con dengue en Tailandia, en el que una dosis de 400 µg / kg una vez al día durante 3 días resultó segura pero no produjo ningún beneficio clínico, mostró un efecto in vivo modesto e indirecto contra DNV. Trabajos anteriores de Wagstaff et al, informaron inhibición a concentraciones in vitro mucho más altas (25 µM) en células Vero infectadas con DNV. Tanto las consideraciones farmacocinéticas como el período de incubación relativamente largo de DNV podrían explicar la falta de eficacia clínica. Hasta que tengamos una mejor comprensión del modo de acción antiviral de la Ivermectina y de los sistemas in vitro apropiados para las pruebas, advertimos contra el uso de los hallazgos en células Vero como más que un indicador cualitativo de eficacia potencial.
Muy recientemente, los hallazgos preliminares sobre un efecto potencial de la hidroxicloroquina combinada con azitromicina contra el SARS-CoV-2 fueron ampliamente publicitados, lo que provocó un aumento en la demanda y la automedicación, lo que resultó en daños graves en algunos casos y una escasez de existencias que puso en peligro disponibilidad de medicamentos para otras afecciones críticas para las que la hidroxicloroquina o la cloroquina es el estándar de atención, es decir, paludismo vivax, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. Las afirmaciones de eficacia de la hidroxicloroquina contra COVID-19 han sido cuestionadas en ensayos de seguimiento que utilizan regímenes de dosificación similares, y estamos a la espera de los resultados de ensayos clínicos controlados y aleatorizados que exploren la eficacia del tratamiento.
Creemos que los hallazgos recientes con respecto a la Ivermectina justifican la implementación rápida de ensayos clínicos controlados para evaluar su eficacia contra el SARS-CoV-2. Estos ensayos pueden abrir un nuevo campo de investigación sobre el uso potencial de fármacos antiparasitarios de Ivermectina, incluidos compuestos con un perfil farmacocinético mejorado, como antivirales. Sin embargo, debido a los siguientes puntos, se necesita una debida diligencia extrema y una revisión regulatoria antes de probar la Ivermectina en enfermedad severa.
En primer lugar, la Ivermectina, que se dirige a los canales de cloro activados por glutamato en los invertebrados, puede dirigirse de forma cruzada a los canales de cloro activados por GABA presentes en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos y causar neurotoxicidad. Esto normalmente se previene mediante una barrera hematoencefálica intacta. (BHE), pero en pacientes con un estado hiperinflamatorio, la permeabilidad endotelial en la BHE puede aumentar y provocar una fuga de fármacos hacia el SNC, lo que podría causar daños.
En segundo lugar, los antirretrovirales potenciados como lopinavir / ritonavir y darunavir / cobicistat, que se han utilizado ampliamente contra el covid-19, según la evidencia limitada y varios otros fármacos, son potentes inhibidores del citocromo P4503A4, la principal vía metabólica para Ivermectina. El uso simultáneo de estos medicamentos dará como resultado una mayor exposición sistémica a la Ivermectina. Además, el ritonavir y el cobicistat pueden inhibir fácilmente una de las principales bombas de salida de la BHE, la glicoproteína P, lo que favorece aún más la neurotoxicidad. Sin embargo, es alentador que un análisis reciente de los efectos adversos neurotóxicos relacionados con la Ivermectina se haya informado al Programa de la OMS. (For International Drug Monitoring) encontró solo un caso de 1,668 informes en los que el uso concomitante de antivirales se asoció con neurotoxicidad.
En tercer lugar, como antes, la evidencia disponible sugiere que los niveles de Ivermectina con actividad significativa contra el covid-19 no se alcanzarían sin incrementos extraordinarios y potencialmente tóxicos en los niveles de dosificación de Ivermectina en humanos. Sin embargo, la evidencia de modelos animales que muestra niveles hasta 3 veces más altos en el tejido pulmonar que en el plasma una semana después de la administración oral deja la puerta abierta para futuras investigaciones, en particular para el tratamiento de virus respiratorios.
El descubrimiento de la actividad de la Ivermectina contra el covid-19, da razones para la esperanza, pero el uso compasivo y no autorizado requiere consideraciones cuidadosas de riesgo-beneficio, especialmente en pacientes críticamente enfermos. Un camino a considerar es la evaluación en primer lugar de los impactos sobre los resultados virológicos en pacientes sin complicaciones y de bajo riesgo en las primeras etapas de la enfermedad. Se deben considerar ensayos clínicos bien realizados informados por modelos farmacocinéticos sólidos para validar el impacto antes de que se implemente el uso de Ivermectina para tratar el SARS-CoV-2.
Fuente informativa: ASTMH